从自身抗体到自身免疫性疾病

一、什么是自身抗体和自身免疫性疾病？

自身抗体是对自身组织、器官、细胞、细胞成分的抗体，可分为天然自身抗体和病理性自身抗体。天然自身抗体存在于健康人和动物血清中，多为IgM型，主要识别细胞内的抗原、细胞膜和分泌成分，具有一定的生理功能(去除体内死细胞碎片等)，与自身抗原亲和性低但具有广泛的交叉反应性。病理性自身抗体受抗原刺激生成，多为IgG型，特异性强，与自身抗原亲和性高，引起自身组织的病理性损伤。

自身免疫性疾病(AID)是由于某种原因免疫系统对自身成分的免疫耐受降低或破坏，自身抗体或/和致敏淋巴细胞损伤自身器官组织而引起的疾病，表现为相应组织器官的功能障碍。

临床上AID分为器官特异性和全身性(或系统性)两种。1型糖尿病、炎症性肠病、多发性硬化、自身免疫性肝炎等属于器官特异性AID的全身性AID包括系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、干燥综合征等。

二、自身抗体在AID中有什么意义？

自身抗体在AID中，意味着自身抗体可以用于AID诊断新的自身抗体发现可以定义新的AID自身抗体检查有助于疾病亚型的确定、疾病的发生预测、预后的判断等。

1、自身抗体与AID诊断

常见的与AID诊断相关的自身抗体有抗核抗体(ANA)、风湿病因子、抗瓜氨酸化蛋白抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体。ANA于1948年发现SLE患者骨髓标本中存在狼疮细胞，其后狼疮细胞与血浆因子有关，是对脱氧核酶的自身抗体，可诱导游离细胞核凋亡，起到抗体致敏作用、嗜中性粒细胞吞噬作用。1957年，间接免疫荧光法用于ANA的检测。ANA与系统性红斑狼疮、全身性硬化症、多发性肌炎/皮肌炎、干燥综合征等各种自身免疫疾病的诊断相关。AID的诊断不需要类风湿性关节炎、纤维肌肉疼痛综合征、圆盘状红斑狼疮等ANA阳性。另外，20%左右的健康者也能检测出低滴度的ANA。类风湿因子及抗瓜氨酸化蛋白抗体主要用于类风湿关节炎的诊断，但RF在RA诊断中没有特异性，在RA发病机制中的作用尚不清楚。抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)与ANCA相关血管炎相关。

2.发现新抗体有助于定义新的AID

例如，抗磷脂酶A2受体(PLA2R)抗体和原发性膜性肾病、抗甲基d天冬氨酸(NMDA)受体(NR2)抗体和边缘叶脑炎。

3、自身抗体和AID临床表型

特异性自身抗体与AID的临床表型有关，如炎症性肌病中抗MDA5抗体阳性者多于无肌症性皮肌炎并发进行性间质性肺病，预后差的抗SRP抗体多与坏死性肌病有关。在系统性硬化症中，抗RNA聚合酶抗体与弥漫性硬皮病合并肾危象有关。

4、自身抗体预测AID的发生及疾病的复发

有些致病抗体可以预测抗乙酰胆碱受体(AChR)抗体、抗肾小球基底膜(GBM)抗体等疾病的发生，具有这些抗体的患者前驱期间短，通过向动物体内注射抗体可以迅速诱导症状的发生。另外，AMA2抗体可以预测原发性胆汁性肝硬化的发生。抗ds-DNA抗体与SLE复发有关，ANCA与AAV的病情复发有关。

5、自身抗体与AID预后

抗体还可以预测疾病的预后，如RF和ACPA参与RA骨破坏，抗磷脂抗体阳性的SLE患者怀孕相关并发症风险增加等。

6、自身抗体和AID预防

有些自身抗体亚型对AID有预防作用，如IgM型抗氧化型LDL抗体可以预防动脉硬化，动物实验表明IgM型抗dsDNA抗体可以预防狼疮肾炎的发生。自身抗体通过诱导抗独特型抗体的产生，也有可能对AID起到预防作用。临床上，对有疾病预测价值的抗体个体控制危险因素可以达到预防AID的目的。例如，有RA家族史，ACPA阳性的个体可以慎重地进行戒烟、维持正常BMI、补充维生素d、预防感染、预防接种。

三、AID有什么新的自身抗体？

已知AID有多个抗体，SLE患者发现了180种自身抗体。抗细胞因子抗体是近年来备受瞩目的新自身抗体。健康的人可以产生抗细胞因子抗体，可能是控制免疫反应的生理机制。这个调节作用有时间限制，这些自身抗体随着细胞因子水平的上升而出现，几周后下降。

根据病理不同，这些自身抗体可以作为疾病预后监测的指标。自身免疫性疾病患者可以检测细胞因子抗体。

四、自身抗体如何导致AID的产生？

Drachman提出了致病性自身抗体的5个标准患者体内存在该抗体的Abs

与靶抗原相互作用；抗体被动转移可以产生疾病相关的表现抗原免疫可以产生疾病模型抗体水平下降后病情就会改善。自身抗体通过直接和间接作用致病。直接病原作用自身抗体与在靶器官中表达的功能性自身抗原结合(如受体)。

直接抑制或诱导其功能(直接病原作用)。间接致病作用自身抗体诱导免疫复合物通过FcR激活炎症介质(细胞因子)和补体系统，造成系统或局部组织损伤。

五、AID临床前阶段

从体内出现自身免疫现象到出现典型的临床表现有时需要几个月到几年，这个阶段称为临床前阶段。在SLE、RA等疾病中，发病前几年可以检测出自身抗体。那么，我们在临床前阶段对高危人群进行危险因素的调整，可以在早期未分化阶段，通过药物干预中止自身免疫反应，诱导免疫耐受，使患者发展到具有典型临床表现的疾病阶段。

总结自身抗体参与自身免疫性疾病发生的自身抗体有助于自身免疫性疾病的诊断、临床分类、预后判断的自身抗体自身免疫性疾病的机制已经明确。未来的方向可以预防自身免疫性疾病的发生。